av 国产 2023年国外阿尔茨海默病大会(AAIC)前沿申报
发布日期：2025-04-06 06:04 点击次数：120
Tab 1. Primary and secondary endpointsav 国产
类型 办法 描写 主要办法 iADRS 主要办法，是笼统ADAS-Cog13和ADCS-iADL两个量表得到的，用于推断患者从MCI进展到AD的程度，范围为0~144，分数越低代表阐明受损越严重 次要办法 MMSE 用于评估阐明功能的得分 AD评估量表-阐明子量表（Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscal 13， ADAS-Cog13） 用于评估阐明症状的量表 临床固执评分总额量表（Clinical Dementia Rating Scale Sum of Boxes， CDR-SB） 用于评估固执症状严重度的量表，范围为0~18，数值越高代表固执的症状越严重 器具性平日生涯才智量表（Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living inventory， ADCS-iADL） 用于评估平日生涯功能的得分 脑内淀粉样斑块千里积 通过18F-florbetapir PET测量 脑内tau卵白千里积 通过18F-flortaucipir PET测量 脑容量 通过体积磁共振成像（volumne Magnetic Resonance Imaging，vMRI）测量 药代能源学 Donanemab在稳态下的平均血清浓度 抗Donanemab抗体 具有抗Donanemab抗体的参与者数目 临床考验的最闭幕果涌现，Donanemab在悉数这个词疗养过程中皆阐述了作用，且在疗养的第18个月进展出最强的疗效。在临床办法上，烦嚣组的iADRS和CDR-SB得分皆权臣优于对照组（一起受试者中，两组iADRS得分变化的互异=2.92，P<0.001;两组CDR-SB得分变化的互异=-0.7，P<0.001），见表2。此外，该药物在早期AD被试（中/低tau组）中进展出更为出色，能够将阐明功能着落的速率减缓60%。值得提神的是，47%处于疾病最早期的患者在使用Donanemab后AD临床症状莫得出现进一步的进展。 表2. Donanemab烦嚣组与对照组的互异Tab 2. Differences between Donanemab intervention and control group
第76周相较基线变化值 东说念主群 烦嚣组 对照组 组间互异 P值 iADRS 中/低tau -6.02 -9.27 3.25（1.88~4.62） P < 0.001 一起 -10.2 -13.1 2.92（1.51~4.33） P < 0.001 CDR-SB 中/低tau 1.2 1.88 -0.67（-0.95~-0.40） P < 0.001 一起 1.72 2.42 -0.70（-0.95~ -0.45） P < 0.001 和同类的抗体药雷同，Donanemab的反作用主如若与Aβ推敲的影像学异常（Amyloid-Related Imaging Abnormalities， ARIA，烦嚣组发生率36.8%，对照组发生率14.9%）。然则，大多数受试者并未出现显然的症状，这鲁莽意味着ARIA不会权臣影响患者的长久疗养效果，畴昔仍需更多的研究来证据这少许。此外，由于受试者主要为老年白东说念主男性，因此结果的外推性仍需进一步考证。 当今，礼来公司已经向好意思国食物和药物处理局（Food and Drug Administration，FDA）提交了Donanemab的上市央求，该药物有望在不久的将来得到批准并参预临床诈欺。 1.2 CRISPR基因裁剪疗法 除了聚焦Aβ抗体的疗法，AAIC大会上还共享了两种基于成簇的规矩停止的短回环近似序列（Clustered regularly interspaced shortpalindromic repeats，CRISPR）基因技巧在AD疗养中的诈欺。 其中一项来自好意思国加州大学圣地亚哥分校的Brent Aulston博士团队[2]，他们设备了一种针对淀粉样卵白前体卵白（amyloid precursor protein，APP）的基因裁剪政策，这是一种影响Aβ生成的进军基因。一方面，该基因某些低频突变位点（A673T、A673V）可能具有神经保护作用;另一方面，散布在编码Aβ的α-、β-以及γ-分泌酶的突变位点，能够使突变后的APP卵白不错通过调度答允性N-甲基-D-天门冬氨酸（N-Methyl-D-aspartic acid，NMDA）受体，导致细胞圆寂的同期上调APP经β-分泌酶通路的水解，增多Aβ产生[3]。Aulston博士但愿通过基因裁剪的门径减少Aβ产生，同期增多其神经保护作用。研究东说念主员在AD小鼠模子中进行了初步考证，CRISPR处理可减少Aβ斑块和推敲炎症标识物，增多神经保护性APP居品，并翻新行动和神经系统功能劣势。值得提神的是，并未不雅察到小鼠产生不良反作用。在动物实验初步考证了疗养政策的安全性和有用性后，Aulston博士默示畴昔将有望把APP CRISPR裁剪技巧用于东说念主体测试。 另一项是由杜克大学研究者建议的，这是一种基于（CRISPR/CRISPR-associated protein 9， CRISPR/dCas9）技巧的表不雅基因组疗法，旨在减少AD最进军的风险基因APOE ε4的推敲发病风险。APOE基因有三种等位基因，ε2、ε3、和ε4，其中ε4是最强的致病成分，佩戴一个ε4的东说念主患AD风险增多2~3倍，而同期佩戴两个ε4则会进一步增多患病风险，顺心为8~12倍。杜克大学的Boris Kantor博士默示，他们的主要候选决策能够权臣贬抑AD患者教导多聪颖细胞生息的袖珍大脑以及东说念主源化小鼠模子中的APOE ε4水平，而不编削中性或具有保护作用的其他APOE变体的水平。Kantor觉得：“这些发现初步考证了CRISPR/dCas9技巧动作一种潜在的新政策，能够被用于疗养致使可能宝贵当今尚无诊疗门径的AD” 。这也推动了AD领域向精确医学发展[2]。 1.3 非药物烦嚣措施 AAIC也强调了非药物烦嚣措施，其中主要包括“老年东说念主老龄化与阐明健康评估”（ Aging and Cognitive Health Evaluation in Elders， ACHIEVE）研究的结果。ACHIEVE研究是当今对于使用助听器减少听力亏蚀的老年东说念主长久阐明功能着落的最大界限的立地对照临床考验[4]，其研究结果发表于《Lancet》杂志。 听力亏蚀（hearing loss，HL）是已知的固执的可调控风险成分中占比最高的单个成分，约8%的固执病例发生可归因于中年时期的HL[5]。横断面研究及纵向研究均已标明，HL与固执发病率增多、阐明功能着落均权臣推敲[6]。既往研究标明，与无HL者比较，未使用助听器的HL者患全因固执症的风险增多，而使用助听器的HL者患全因固执症的风险莫得增多。一项对于8个研究的Meta分析涌现[7]，与未矫正听力亏蚀的参与者比较，助听器使用者出现长久阐明功能着落的风险权臣贬抑（风险比HR 0.81，95% CI 0.76~0.87，异质性I2=0%）。而近期的机制研究发现[8]，使用助听器能够通过改善HL患者的孤独感（1.8%~3.9%）、嘱托一身（0.4%~1.5%）和抑郁情谊（3.5%~9.2%），达到擢升患者的阐明功能、贬抑固执风险的办法。 ACHIEVE研究是一项多中心的RCT研究，其研究对象是70~84岁患听力亏蚀未经疗养且莫得严重阐明窒碍的成年东说念主。招募的受试者来自两个东说念主群共977东说念主，一部分是来自“社区动脉粥样硬化风险”（Atherosclerosis Risk in Communities，ARIC）研究的238东说念主，另一部分是新招募的739名健康志愿者。受试者按照1:1的比例分派到烦嚣组（使用助听器、接受听力巨匠的提醒商量）和对照组（接受慢性病宝贵的健康栽培）。研究的主要意向性分析（intention-to-treat）绝顶是3年后的总体阐明分数。 研究发现，ARIC东说念主群与新招募的受试者比较，年齿更大，基线的阐明分数更低，有更多的阐明着落的风险成分。在一起研究东说念主群中，烦嚣组和对照组比较，3年的阐明编削无权臣互异（差值=0.002，P=0.96，单元为每门径差，下同）。在事先筹画的亚组分析中，新招募东说念主群的烦嚣组和对照组也无权臣互异（-0.061，P=0.18）。但是，在ARIC东说念主群中，听力烦嚣将轻度至中度听力亏蚀的老年东说念主阐明着落速率减缓了48%（0.191，P=0.027）。因此，听力烦嚣对于阐明着落风险较高、年齿较大的听力亏蚀东说念主群，可能不错权臣贬抑阐明着落的速率。 ACHIEVE研究的主要研究者之一，来自约翰霍普金斯大学医学院的Frank R Lin陶冶指出，阐明才智着落风险较高的听力亏蚀老年东说念主可能从听力烦嚣中获益最多，听力烦嚣可同期改善相通才智、社会功能并减少孤独感，是以当今建议老年东说念主如期查验听力，听力出现问题时应实时烦嚣疗养。 2 新AD临床会诊门径 AD是一种退藏起病并缓缓进行性发展的神经变性疾病。常常情况下，在临床确诊AD时，已经错过了最好的烦嚣窗口。 好意思国国度软弱研究院-阿尔茨海默病学会（National Institute on Aging - Alzheimer's Association，NIA-AA）在2018年建议了AD会诊的AT（N）研究框架，以生物学花式对AD进行界说。然则，那时考证的生物标识物主要基于脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）分析或正电子辐射断层扫描（positron emission tomography，PET）成像。然则，CSF查验需要侵入性操作，而PET成像用度不菲，受到建立可用性等限定。比较之下，外周血液检测用度较低，速率较快，操作便捷，也更易于推行。因此，外周血液检测对于早期识别AD具有权臣的潜在价值。连年来，越来越多的凭证标明，基于血液的生物标识物在AD会诊中具有潜在价值。一些具有出色会诊性能的血浆生物标识物已经设备并通过临床考证，这使得AD的生物学会诊（之前需要依赖PET或CSF检测）更具可行性。这一发展有望通过世俗的临床诈欺来贬抑AD会诊的资本。 当今，AD的疗养门径仅具备症状缓解的效果，无法编削疾病的当然进度。值得原谅的是，AD新药Leqembi和Donanemab均在早期AD患者中疗效愈加权臣，因此对AD早期患者的准确识别至关进军，而这需要基于生物标识物的精确会诊。此外，根据AT（N）框架的新意志，液体和影像学生物标识物不可相互替代，这也推动了AD会诊门径的翻新。 在2023年AAIC上发布的一项最新的AD会诊指南草案，将生物标识物分为三大类，见表3：（1）AD中枢生物标识物，包括响应Aβ积累的生物标识物（A），如CSF/血浆Aβ42/40、amyloid-PET;和tau病理生物标识物（T），如CSF/血浆p-Tau181、CSF/血浆p-Tau217、tau-PET;（2）对AD发病机制至关进军但也与其他神经变性疾病推敲的非特异性生物标识物，包括神经元退变或挫伤的生物标识物（N），如CSF/血浆神经丝轻链（neurofilament light chain，NfL）、结构性磁共振脑区萎缩、FDG-PET;和炎症/免疫生物标识物（I），如CSF/血浆胶质纤维酸性卵白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）;（3）非AD病理生物标识物，包括血管性脑挫伤生物标识物（V），如脑梗死、白质高信号、血管周围错误扩大;和α-突触核卵白生物标识物（S），如CSF α-突触核卵白种子扩增测定（α-synuclein seed amplification assay，αSyn-SAA）。根据AD中枢生物标识物的异常，即可进行AD会诊。需要提神的是，唯依然过严格考证的生物标识物（体液或PET）才能用于临床会诊办法。其次，建议对悉数生物标识物截断值隔邻的结果保守诠释。此外，AD的会诊应基于生物标识物阳性以及临床症状的双重推敲，仅有生物标识物阳性不可被视为AD的会诊依据。 表3 AD生物标识物类别汇总Tab 3. summary of AD biomarkers
亚洲在线视频自拍精品 生物标识物类别 体液 影像 AD中枢生物标识物 A （Aβ病理标识物） Aβ42/40 Amyloid-PET T （tau病理标识物） p-Tau181，217 Tau-PET AD非特异性生物标识物 N（神经元退变或挫伤标识物） NfL 结构性磁共振脑区萎缩，FDG-PET I（炎症/免疫生物标识物） GFAP 非AD病理生物标识物 V（血管性脑挫伤生物标识物） 脑梗死、白质高信号、血管周围错误扩大 S（α-突触核卵白生物标识物） αSyn-SAA 新的会诊门径禁受了类似于癌症分期会诊的政策，取消了“轻度”、“中度”、“重度”等表述。根据异常生物标识物的存在情况，AD被分为a、b、c和d四个生物学阶段，见表4。同期，根据患者阐明挫伤的严重程度，AD被细分为0期至6期7个临床阶段。0期默示患者莫得显然的临床症状，也不存在生物标识物异常，但佩戴有详情使其发展为AD的基因。1期患者尚无显然症状，但存在生物标识物异常。2期至6期患者分裂有不同程度的阐明挫伤，2期患者存在轻度可检测的阐明着落，但平日生涯功能受影响较小。3期患者出现阐明功能窒碍，并影响到平日生涯才智，大致相等于之前门径中的轻度阐明窒碍阶段。4、5、6期则分裂相等于轻度、中度和重度固执阶段。 表4 AD的生物标识物阶段分期Tab 4. The staging of AD based on the biomarker diagnosisav 国产
生物阶段 a初期 b早期 c中期 d晚期 PET影像生物标识物 amyloid PET tau PET（中颞叶tau千里积） tau PET（中度新皮层tau千里积） tau PET（重度新皮层tau千里积） A+T- A+TMTL+ A+TMOD+ A+THIGH+ 体液生物标识物 Aβ42/40，pTau181，217，231 pTauT205 MTBR-243（尚待考证） 非磷酸化tau片断（尚待考证） 当今，一些针对AD的外周血检测门径尚未赢得认真批准，但跟着新指南的鼓舞，这些实验室会诊技巧有望迎来快速发展。畴昔，血液生物标识物可被用于早期检测AD病理学变化，从而裁减诊疗时辰，成为AD转诊旅途中的进军器具。具体而言，即检测到血液生物标识物异常时，需要进一步进行阐明功能评估及AD的确诊;而当血液生物标识物水平正常时，将有助于摒除AD病理学会诊，从而进行其他导致阐明着落的病因筛查，以减少无谓要的CSF和PET影像查验。 AD的会诊门径在近四十年的时辰内阅历了从临床-病理学会诊、临床-生物学会诊，到单纯生物学会诊的演变。会诊门径约束吐故纳新，其准确性缓缓擢升，临床关隘缓缓前移。基于生物标识物的AD精确会诊和分期从研究到临床的过渡已经成为一个趋势，畴昔也需要围绕体液和PET生物标识物的门径化和可及性作念多数的使命。就像用于血管风险监测的胆固醇标识物和用于糖尿病会诊的葡萄糖和糖化血红卵白水平雷同，AD的会诊也需要规矩更具体的体液和PET生物标识物的异常截断值并在不同临床队伍中进行考证。此外，对tau卵白翻译后修饰的更深刻泄漏可能会促进基于生物标识物的AD分期的完善。大界限的不雅察性研究和临床考验应在更万般化和更具代表性的队伍中进行。在生物样本检测经由的门径化/谐和化，tau PET量化的门径化，以及悉数体液和PET生物标识物截断值的门径化的基础上，采集悉数生物标识物（包括中枢AD生物标识物、非特异性AD生物标识物和非AD病理生物标识物）以及东说念主口统计学和遗传学，创建一个全面的AD风险分层体系亦然必要的。 3 血液检测 在2023年的AAIC大会上初度申报的技巧和本质进展标明，基于血液的AD生物标识物具有便捷性、可运输性和会诊价值，有望畴昔能够在家中由患者或家属自行测试。 技巧层面上，血液检测的门径在本次大会上有了新的破裂。瑞典哥德堡大学的研究团队引入了一种新颖的指尖采血测试门径[9]。该测试禁受一滴点卡上的血液，在其干燥后告捷地检测出了AD的推敲生物标识物，况且能够在不需要温度收敛或冷却的条目下已矣在两国间的隔夜运输。研究者Hanna Huber进一步阐释称，面前AD的血液测试存在多种挑战，如需赶赴医疗诊所、由专科东说念主员操作、以及必须革职严格的时辰和温度存储章程等。若有一种门径能在家中绵薄地进行血液检测，不管是患者孤独操作如故由顾问东说念主员援助，皆将大大擢升血液测试的可及性。如果畴昔有更多的实证研究来撑合手这一结果，这种新式检测门径将提供一种快速、无创且经济高效的选拔，就像糖尿病患者每天自我检测血糖雷同，为早期会诊及高风险患者的监测首创了新的可能性。这对于农村地区或其他医疗资源较少的地区尤其有价值。 本质层面上，瑞典隆德大学的一个研究团队初度开展了研究，查考了基于血液的AD生物标识物在低级保健环境（社区和家庭）中的诈欺情况，并将其与低级保健大夫的会诊准确性进行了对比[10]。结果标明，血液检测在识别AD推敲变化方面的准确率跳动80%，显然优于研究中无法使用该检测的大夫。研究标明，由于会诊格外，跳动50%患有AD的患者莫得接受疗养，30%的非AD患者接受了格外的疗养。Palmqvist博士进一步指出，由于枯竭准确的会诊器具，低级保健大夫当今很难识别AD，这常常导致会诊的概略情趣和不妥疗养。而这项新的研究结果标明，针对AD的血液测试有可能成为擢升会诊准确率、实时疗养的要害。 4 危机成分及宝贵 4.1 阿片类药物 固执症的老年患者常常团结祸患症状[11-12]。若枯竭对祸患的正确识别和处理，可能会使固执症患者行动神色症状加剧、健康状态恶化、生涯质料贬抑[13]。因此，在固执症的疗养中祸患处理至关进军。阿片类药物是一类常见的镇痛药物，在畴昔十年，固执症患者对其使用大幅增多。与非患病东说念主群比较，固执症患者对强效阿片类药物，极端是透皮贴剂（如芬太尼和丁丙诺啡）的使用频率更高[14]。 根据AAIC大会上发表的研究申报，阿片类药物可能会使患有固执症的老年东说念主濒临更高的圆寂风险。在丹麦固执症研究中心，研究东说念主员使用了2008年至2018年时间丹麦被会诊患有固执症65岁及以上患者的数据。其中，42%的固执症患者服用过阿片类药物处方。他们发现，33.1%的研究参与者在初度开出阿片类药物处方后的180天内圆寂，而未服用过阿片类药物的研究参与者唯一6.4%的东说念主圆寂[15]。在对组间可能存在的互异进行调整后，逾额圆寂风险增多了4倍。圆寂风险在前14天中最大，悉数阿片类药物的圆寂率皆增多了11倍。由于固执症患者可能无法有用地抒发祸患的部位和严重程度，大夫仔细评估使用麻醉剂的风险和获益是十分必要的。 4.2 慢性便秘 群众顺心有16%的东说念主饱受便秘困扰[16]，其中老年东说念主由于枯竭纤维素饮食、枯竭熟悉或使用某些疗养其他疾病的便秘药物等原因，便秘发生率更高。在2023年的AAIC大会上，马萨诸塞大学阿默斯特分校的研究东说念主员申报，长久便秘（每三天或更永劫辰排便一次）的东说念主阐明才智显然着落，慢性阐明软弱进度比排便规矩健康的东说念主快3年。 此外，得克萨斯大学圣安东尼奥分校的研究东说念主员还进行了肠说念健康与大脑之间关系的新研究。他们发现阐明才智较差的东说念主体中梭菌和瘤胃球菌水平更低，另支菌和假丁酸弧菌的水平更高[17]。这项研究详情了与固执症风险增多推敲的特定肠说念细菌，以及可能具有神经保护作用的肠说念细菌。 东说念主体是一个有机的举座，当一个系统发生病变时，也会影响到其他系统。尽管消化系统与阐明功能之间的关联仍有很多未解之谜，但这些研究可能为宝贵和疗养固执症带来新门径。将来也许不错通过宝贵便秘、收敛推敲肠说念细菌的丰采，达到保护大脑健康和阐明功能的办法。 4.3 晚年志愿劳动 参加志愿者行为不错使老年东说念主增多社会斗争，刺激其阐明功能，从而保护大脑。但是，当今还枯竭在大界限、多种族的东说念主群中对于志愿劳动和阐明功能之间的关系的研究。来自好意思国加州大学戴维斯分校的Yi Lor在AAIC会议初度报说念了其研究团队推敲晚年志愿劳动与阐明功能、阐明着落关系的研究。 这项研究纳入了凯泽健康老龄化和万般化生涯体验研究（Kaiser Healthy Aging and Diverse Life Experiences Study，KHANDLE）和非裔好意思国东说念主健康老龄化研究（Study of Healthy Aging in African Americans，STAR）两个队伍共2476名受试者，其中包括48%黑东说念主、20%白东说念主、17%亚裔和14%拉丁裔。受试者中1167东说念主在基线前12个月内参加过志愿劳动行为。研究东说念主员发现，在校正年齿、性别、栽培、收入和访问花式（电话或面对面）等协变量后，志愿劳动与基线时更好的实行功能（β=0.184）媾和话情景缅念念（β=0.114）权臣推敲。此外，志愿劳动与更少的阐明着落推敲，但未达到统计学权臣水平。 通过这项研究，Lor指出志愿劳动对于晚年更好的阐明功能可能很进军，且参加志愿劳动不错动作悉数老年东说念主的毛糙易行的宝贵AD和推敲固执的烦嚣措施。AD协会首席任务和现场运营官Donna McCullough由此饱读舞悉数年齿和配景的东说念主参与当地的志愿劳动，这不仅成心于他们的社区，况且可能成心于他们我方的阐明和大脑健康。 {{custom_sec.title}} =2' class='main_content_center_left_zhengwen_bao_erji_title main_content_center_left_one_title' style='font-size: 16px;'> {{custom_sec.title}} {{custom_sec.content}} 本站仅提供存储劳动，悉数实质均由用户发布，如发现存害或侵权实质，请点击举报。